澱粉樣斑塊於腦部形成，最終造成腦神經細胞壞死 |圖像來源／iStock.com/selvanegra
隨著人類平均壽命增加，老化所帶來的疾病也愈來愈受到各國的重視。台灣在2018年3月已邁入「高齡社會」，以當年的人口資料估算，65歲以上失智人口已超過二十八萬人，輕微認知障礙者也近六十三萬人，然後約在2026年，65歲以上老年人口比率將超過20%，將成為「超高齡社會」。甚至到2050年，台灣失智人口將超過八十萬人，這將是老年人須要面對的重要健康議題，不可輕忽。
能否想像？如果有一天，你忘記了最親愛的家人、忘記了自己、忘記了一切你想記得的美好回憶。面對眼前陌生的人事物，問著你是誰？！… 大約有60~70%失智症病例是屬「阿茲海默症」，它是一種大腦神經退化性疾病，一種漸進性失智症。德國的阿茲海默（Alzheimer）醫師早在1906年首次報導這個疾病，數年後便以他的姓氏命名為「阿茲海默症（Alzheimer’s disease）」。美國前總統雷根，即罹患此症並與其奮戰十年，最後因併發肺炎辭世。
病人日漸退化的大腦功能不僅嚴重影響自己的作息能力，所產生的認知障礙與異常行為，更會對其家屬或照護人員造成長年的精神壓力與經濟負擔。縱然現代醫學科技日新月異，經超過百年的研究，醫學界至今對於阿茲海默症的真正發病原因還是沒有確切的答案；可見這個疾病的成因，仍極為複雜。臨床上對於阿茲海默症病人的處置，目前也只能給予短效性的症狀治療，因此治療藥物的研發刻不容緩！
過去多年研究已指出，阿茲海默症病人的腦組織切片中有大量的細胞外澱粉樣斑塊（extracellular amyloid plaques）與神經纖維糾結（neurofibrillary tangles）。澱粉樣斑塊是由β型澱粉樣蛋白（β-amyloid peptide, Aβ）的沉積物組成，而神經纖維糾結則是由超磷酸化tau蛋白組成，因此Aβ和tau蛋白成為研發抗阿茲海默症新藥的主要標靶。
多項研究已證實，Aβ與發病病程有關。Aβ的過度沉積和聚合會形成澱粉樣斑塊，接而引起一連串腦神經的生化反應，造成神經細胞壞死。因此，全球各大藥廠紛紛投入Aβ抗體蛋白藥的發展。在2012年，輝瑞和強生的抗體藥Bapineuzumab，雖然能降低斑塊堆積，但在後期的臨床實驗中，卻無法證明可以減緩或停止阿茲海默症的進程。而禮來的Solanezumab也能減少斑塊的形成，但在2016年也因類似的原因宣告臨床試驗失敗。雖然接二連三傳出臨床試驗失敗的消息，Aβ抗體蛋白藥的開發仍然還未被放棄，科學家們仍在絞盡腦汁奮戰中。
於是科學家們開始轉向其他方向，例如：tau抗體。tau抗體能否更有效清除致病形式的tau，也有待在臨床試驗中證實。或者，也有人提出tau抗體與其他藥物的聯合使用，也就是類似雞尾酒療法的概念，可能會是未來有效治療阿茲海默症的新趨勢。
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而國衛院團隊，神經及精神醫學研究中心謝奉勳博士與生技與藥物研究所合作，已經發展出一種多功能的Aβ抗體藥，這個新穎的Aβ抗體在疾病動物模式中，能以測量血中Aβ的量來推估大腦Aβ含量。這種方法有希望可以應用到人體以早期診斷阿茲海默症。
另一個標靶是麩醯胺環化酶（glutaminyl cyclase, QC）。Aβ經由麩醯胺環化酶的催化後，會生成具有神經毒性的修飾型澱粉樣蛋白（pE-Aβ）。這些經過修飾的pE-Aβ可能是阿茲海默症發病的關鍵啟動者；因此推斷，減少pE-Aβ的生成，應能更有效地阻止形成澱粉樣斑塊，進而避免阿茲海默症的發生。因此，麩醯胺環化酶成為治療阿茲海默症的嶄新藥物標的蛋白質，而研發出活性高且血腦屏障穿透性佳的「麩醯胺環化酶抑制劑」，為發展新型抗阿茲海默症藥物的新選擇。
國衛院生技與藥物研究所研究團隊，以電腦分子模擬為輔助，進行藥物設計並合成新型的麩醯胺環化酶抑制劑，成功開發出新一代的先導化合物。研究團隊總共合成約三百個小分子化合物，而其中的化合物BPRQC298除了具有很強的麩醯胺環化酶抑制活性，還具有很好的血腦屏障穿透性，是目前用來治療阿茲海默症的最具潛力的先導化合物。
總結，雖Aβ或是tau是阿茲海默症主要的病徵，但可能不是唯二的病理發生源頭。因此，治療阿茲海默症至少要同時把握三個要素。第一、要能早期診斷（early diagnosis），趁早介入；要在疾病變得不可收拾之前，就要阻斷病理發生的源頭，治療才能奏效，甚至有預防效果。第二、要有多功能標靶治療（multi-targeting therapy）方法，利用綜合各種功能的抗體蛋白藥與小分子藥的組合，針對Aβ和tau的病理，以及同步抑制周邊與中樞神經的氧化壓力與發炎反應，並提升神經細胞功能，便可事半功倍。第三、要能豐富生活環境（enriched environment），除了給予藥物，再配合多樣的大腦活動與健康飲食促進自體免疫力，以達到健康大腦的目的。
雖然隨著研究的進展，我們逐漸瞭解失智症的致病因子，因此我們更應積極在生活中保持良好的日常生活作息、均衡飲食、控制體重、多運動以增加免疫力等，同時遠離危險因子，以降低罹患失智症的風險，甚至預防阿茲海默症的發生，千萬不要有機會對著家人問，你是誰？我是誰？
參考資料：
- 《國衛院電子報》第811期 研究發展
- 《國衛院電子報》第776期 健康知識
- 《衛普ㄒㄧㄢ知》〈為何頸動脈的正常與否和失智風險有關？〉
- 《衛普ㄒㄧㄢ知》〈有方法可預防中風後還得失智症嗎？〉
- 認識失智症。台灣失智症協會。http://www.tada2002.org.tw/About/IsntDementia
撰文者／劉盈秀、李岳倫 |圖表後製／劉盈秀
資料來源／陳志豪、李彥俊、謝奉勳、徐祖安 |圖片來源／Pixabay/AnnaliseArt