圖像來源／iStock.com/Meletios Verras
如同人體的免疫系統與細菌病毒的戰爭一般，從未終止且持續進行著；免疫系統與癌症之間的鬥智亦仍然持續著！只不過對付癌症更難，因為它由自己原來的同伴細胞叛變而來！
人體的免疫系統是一個複雜、但又受到精緻調控的防衛系統。當偵測到體內有入侵者時，就會產生免疫反應，並由免疫細胞各司其職消滅它們。入侵者可以是細菌、病毒、異物，也可能是源自於自己身體的癌細胞。不過，免疫系統除了攻擊模式外，還有一個煞車機制，這是用以防止過度免疫反應而傷害到自身健康正常細胞的一種自我保護機制，比如在T細胞上就有類似的調控分子如PD-1，啟動後會使T細胞產生自我抑制，不會誤殺自己人，這種調控分子稱為「免疫檢查點」，這樣的關鍵機制癌細胞當然不會放過竊取。
先天免疫（innate immunity）是生物抵抗病原入侵的第一道防線，而核酸DNA偵測系統在先天免疫反應中扮演一個相當重要的角色，它可辨識外來的病原菌或病毒。在一般正常狀況下，DNA只會出現在細胞核中，但當細胞遭受病源入侵、感染、癌化或細胞老化時，會導致DNA出現於細胞質；此時，細胞質中的偵查兵cGAS（cyclin GMP-AMP synthase）偵測到DNA後會活化干擾素刺激因子STING（STimulator of INterferon Genes）蛋白，然後再啟動下游轉錄因子，進而產生干擾素（IFN）消滅病原體；啟動cGAS-STING訊息傳導的同時，也會啟動下游的「發炎」相關路徑。免疫細胞如巨噬細胞、嗜中性白血球收到訊息到達後，就會執行所謂的先天免疫反應，開始分泌細胞激素使血管擴張，分泌活性氧（reactive oxygen species, ROS）以殺死微生物。
活性氧是自由基（free radical）的一種，是一種伴隨代謝產生的化學不穩定物質，且細胞內八到九成的活性氧來自「粒線體」內膜上的化學反應。適當的活性氧可以參與細胞內調控生長發育、代謝、擔任免疫細胞消滅微生物的有力武器等生理功能；但活性氧的持續增加常常是造成慢性發炎反應的主因，而慢性發炎反應通常被認為是腫瘤微環境中免疫作用受抑制最關鍵因素之一。
癌細胞本身就是體內的細胞突變，它瞭解免疫系統的運作；為求生存，會啟動一連串增加存活機會的反應途徑，於是在腫瘤微環境中營造一個免疫抑制的環境，演化出能逃脫免疫細胞監控的本事。放眼整個腫瘤微環境，癌細胞與周遭的其他細胞（包含免疫細胞）以各種細胞激素與外泌體（exosome）相互影響著。所以，腫瘤微環境的狀態牽動著免疫療法的成效，而所謂的癌症免疫療法，簡單地說，就是透過找到可作用的方式，增強或是調整體內的免疫系統，藉以消滅癌細胞，抑制癌症的生長、轉移。
然而，在腫瘤微環境中，由於代謝快速、缺氧、又處於一個慢性發炎的狀態，癌細胞活性氧的濃度也比一般正常細胞高出許多。那麼，癌細胞究竟是如何抑制免疫反應？腫瘤微環境到底對整個免疫機制做了什麼，最終能逃脫免疫反應、使癌症惡化轉移？國衛院癌症研究所李岳倫博士研究團隊發現，癌細胞內的粒線體Lon蛋白，透過其伴護蛋白的功能，會誘導活性氧濃度增加，進而開啟p38-NF-κB發炎訊息傳導，並分泌出許多的發炎因子，造成持續慢性發炎而促使癌細胞轉移。
研究同時發現，活性氧濃度的增加會使粒線體DNA（mtDNA）不穩定，以致氧化的mtDNA釋出至細胞質中，啟動了cGAS-STING-IFN訊息傳導路徑，並導致「癌細胞」分泌了干擾素；但在慢性發炎的情況下，干擾素反過來使癌細胞表現免疫抑制因子PD-L1。PD-L1會與T細胞上的免疫檢查點PD-1結合，一旦結合，可抑制T細胞對癌細胞的擊殺。還有，mtDNA釋出的同時，會使細胞的外泌體分泌系統將mtDNA與PD-L1納入外泌體，分泌運出癌細胞外，誘導癌組織周邊壞的M2型巨噬細胞，持續分泌發炎激素到整個腫瘤微環境，形成一個慢性發炎的惡性循環狀態，且抑制T細胞免疫反應，使癌細胞逃脫免疫細胞的攻擊，最後導致癌細胞持續發展。簡單地說，癌細胞粒線體藉mtDNA將cGAS-STING-IFN訊息路徑據為己用，並結合外泌體分泌系統，進而壓制免疫系統！
最後，研究團隊也透過動物實驗證實，粒線體Lon會促使腫瘤生長、抑制T細胞的活性，而抗PD-L1抗體「免疫檢查點」抑制劑之免疫療法可以反轉T細胞被抑制的現象，並抑制腫瘤生長。在臨床端上也發現，在口腔癌病人血清中的外泌體mtDNA與PD-L1含量較正常人高；而血清中的mtDNA、PD-L1與干擾素的表現量也呈正相關。這在未來口腔癌診斷與疾病預後方面，將是極具潛力的液體活檢檢測指標。當然，此項研究只是從粒線體角度窺見複雜的腫瘤微環境的冰山一角，其中尚有許多細節與機制，還待進一步釐清。
參考資料：
- 《國衛院電子報》第875期 研究發展
- 《國衛院電子報》第840期 研究發展
- 《衛普ㄒㄧㄢ知》活性氧在腫瘤微環境中的狠角色！
- 《衛普ㄒㄧㄢ知》藉「睡美人跳躍子」建立肝癌免疫療法研究利器小鼠
- 《衛普ㄒㄧㄢ知》知識讓人免於恐懼，讓我們一起以「讀」攻毒、挺過第二波！
文字編輯／劉盈秀、李岳倫 |圖片後製／劉盈秀
研究資料及圖片來源／鄭安寧、鄭梨君、郭政良、李岳倫
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