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不到一年的時間，台灣發生了藝人高以翔和黃鴻升殞落的悲痛事件，二個年輕的生命都因心血管相關問題而猝死離世…。我們還常常認為，心血管疾病通常好發於年長者或肥胖、患有慢性疾病者身上，孰不知年輕不是萬能，隨著飲食習慣、家族遺傳、生活壓力等的影響，導致罹患心血管疾病的年齡已經有年輕化的趨勢。
很多時候，心臟驟停是造成猝死最主要的因素；心臟驟停是指心臟功能失常並且停止跳動，是常見的主要死亡原因之一。近年來由於生活壓力以及人口老化，發生心臟驟停人數呈現逐年遞增的趨勢，不論是否被診斷患有心血管疾病，均可能出現這個情況。
導致心臟驟停的原因很多，但對一般民眾來說，其實無法區分，日常生活中如果周圍有人出現心臟驟停，最常做的急救就是叫救護車、趕緊送醫；然而在等待救援期間，如能及時進行心肺復甦術（CPR）與使用自動體外心臟去顫器（AED） 的話，將更能有效降低死亡率，增加後續復原的機會。因為心臟驟停後昏迷超過十分鐘以上，患者通常不會呼吸，也不會有脈搏，血液無法輸送到大腦，腦部會開始缺氧，而我們的大腦是最需要氧氣的器官，一旦發生缺氧就會伴隨著細胞死亡，進而引發某種程度的神經退化，影響日後正常認知功能，以及造成失憶後遺症。
國衛院神經及精神醫學研究中心周文海博士研究團隊，為研究全腦缺血後所導致的神經退化、學習和記憶的缺損，建立了小鼠全腦缺血動物模型與動物行為測驗工具如巴恩斯迷宮（註1），來評估與瞭解短暫性全腦缺血後內源性訊息的作用，所用的動物模型是一種稱為PKCε基因剔除鼠。
PKCε是何蛋白？蛋白磷酸激酶C（protein kinase C, PKC）是一種蛋白質激酶家族。有研究證明，PKCε可以在發生腦缺血前，用以保護腦組織免受隨後的致命性缺血性傷害。PKCε活化後可磷酸化多種蛋白，如前面所提，經藥理活化的PKCε途徑可以對腦缺血具有保護作用，但是，腦缺血後內源性PKCε的作用及訊息途徑仍難以捉摸。
周文海博士團隊研究結果發現，轉錄活化因子2（activating transcription factor 2, ATF2）是一個受PKCε磷酸化的受質（substrate），且在大腦中含量豐富。研究團隊透過建立PKCε基因剔除小鼠與正常型小鼠比較，探究PKCε和ATF2在實驗動物上全腦缺血後的作用機制。研究團隊發現，在一般情況下，PKCε磷酸化ATF2的Thr52會促進ATF2滯留在細胞核和轉錄活性，進而調控全腦缺血後的神經退化；而當全腦缺血後，PKCε表達減少，導致ATF2在細胞核也逐漸減少，並轉移至粒線體中。
PKCε防止ATF2轉移至粒線體中，可能是抑制粒線體自由基的產生。因為面對心臟驟停緊急事件，低體溫療法（therapeutic hypothermia）是一種用於心跳停止復甦後照護建議的治療方法，研究顯示它能有效改善心跳停止病人的存活率和神經損傷預後。因為體溫每下降一度，可以減少腦部的氧氣代謝率約7%。也可以減少大腦的電氣活動、抑制自由基的反應、減緩分解酵素活性，減低全身代謝速率和氧氣消耗量。
未來利用國衛院團隊建立的小鼠全腦缺血模型，可以用來作為一個研究全腦缺血後神經退化的訊息路徑實驗平台，也可運用於日後研究人員篩選抑制ATF2粒線體轉移與減緩神經退化的新藥上。
註1：巴恩斯迷宮（Barnes Maze）是一種利用囓齒類動物喜暗且愛探究的特性而發明用於檢測動物空間記憶的實驗模型。
參考資料：
- 《國衛院電子報》第793期 研究發展
- Genetic inhibition of PKCε attenuates neurodegeneration after global cerebral ischemia in male mice. Kumar, V; Weng, YC; Wu, YC; Huang, YT; Liu, TH; Kristian, T; Liu, YL; Tsou, HH; Chou, WH. Journal of Neuroscience Research. 2019 Apr;97(4):444-455.
- PKCε phosphorylation regulates the mitochondrial translocation of ATF2 in ischemia-induced neurodegeneration. Kumar, V; Weng, YC; Wu, YC; Huang, YT; Chou, WH. BMC Neuroscience. 2018 Nov 29;19:Article number 76.
撰文者／劉盈秀、李岳倫 |圖片後製／劉盈秀
資料及圖片來源／周文海、江浥塵