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近年來，乳癌一直是國內婦女癌症的頭號威脅，且好發年齡更有年輕化的趨勢。乳癌主要有4種不同的分類亞型，所使用的治療方式也不盡相同。除了15-20％為第二型人類上皮生長受體（HER2）過度表現型（HER2+）外，另約有10-20％的乳癌是二種荷爾蒙受體—雌激素（ER）/黃體素（PR）和HER2都是陰性，稱為三陰性乳癌（triple-negative breast cancer, TNBC），這類病人對荷爾蒙治療的效果最不好，在治療上特別棘手。
為何特別棘手？由於三陰性乳癌缺乏明確受體，無法有一個「目標對象」使荷爾蒙療法或標靶藥物治療來抑制癌細胞，所以導致治療方式相當有限，目前病人只有使用化學治療的選擇。然而，在三陰性乳癌的病人常發現BRCA基因的突變，尤其是BRCA1更為常見，使得病人在化療後常面臨預後不佳、復發率高、腫瘤容易轉移到腦部、死亡率偏高，治療效果不如預期。因此亟需發展「新穎療法」，以得知三陰性乳癌真正發生的成因，期待能有較佳的療效和改善病人的預後結果。
國衛院分子基因所徐欣伶博士研究團隊，長期致力於研究三陰性乳癌。她們發現了一個稱為MCT-1的致癌基因，能調控細胞生長週期。MCT-1來自人類淋巴瘤T細胞株，經許多臨床病理數據證實，MCT-1基因高度表達於人類乳腺癌、侵略性瀰漫淋巴瘤與各種肺腺癌。因此，研究團隊進一步研究MCT-1致癌基因在乳癌的致病機轉，結果發現：
- 高表達的MCT-1蛋白會促使乳腺細胞有絲分裂異常，造成乳腺細胞癌化、乳腺小管分化異常而無法形成乳腺管，細胞異常增殖，走向癌組織。
- 如果有一顆正常乳腺細胞變成高表達MCT-1時，它的移動與穿透能力會增加，並且進一步增強乳癌細胞的侵襲能力。
- 在臨床乳癌病人發現，高表達MCT-1的乳癌病人存活率較低，並有較高的乳癌復發率和死亡率。推斷乳癌病人存活率與MCT-1致癌基因的表達程度有關係。
- 高表達MCT-1致癌基因會促使三陰性乳癌細胞分泌發炎因子IL-6，IL-6與IL-6R結合後會引發一系列的發炎反應，不僅造成癌細胞增生並破壞細胞周邊組織微環境，同時將免疫系統中的巨噬細胞變壞，從M1型轉變成抑制免疫反應的M2型，幫助癌細胞的發展。此外，MCT-1與IL-6也會增加乳癌幹細胞數目和活性，導致三陰性乳癌的病程持續惡化。
- 在細胞與實驗動物模式結果發現，高表達MCT-1的乳癌組織明顯比對照組長得大、移動得快，表示高表達MCT-1會促使三陰性乳癌生長及轉移；反之，當抑制MCT-1，即乳癌細胞缺乏MCT-1時，三陰性乳癌的移動及侵襲能力均明顯降低。
因此，研究團隊發現，透過抑制三陰性乳癌細胞的MCT-1表現量，能夠降低巨噬細胞M1型轉M2型的機率，並且削弱癌細胞轉移與侵襲的能力。同時，也能減少乳癌幹細胞的自我更新能力，降低發生腫瘤細胞在複製與分裂時所產生的基因變異、抗藥性和癌症復發的機率。
另一方面，她們也從抑制IL-6結合IL-6R著手，以阻斷後續的一系列發炎反應和訊息傳遞的發生。研究團隊利用一個用於治療原發性或類風濕性關節炎的IL-6R抗體藥「tocilizumab」來做合併治療，它可以和IL-6競爭，減少IL-6與IL-6R的結合機會。當在她們合併使用「抑制MCT-1活性」和「tocilizumab」的免疫療法後發現：
- 能有效阻止乳癌細胞生長；
- 顯著減少乳癌幹細胞族群；
- 高效率抑制三陰性乳癌發展；
- 增加M1型巨噬細胞以及改善腫瘤組織微環境。
徐博士研究團隊除了發現MCT-1致癌基因可作為三陰性乳癌臨床診斷與治療的生物標記，更找到tocilizumab藥物的新用途，建立了侵襲性乳癌新穎合併免疫療法。期盼這項三陰性乳癌治療的新策略，不僅能提供病人更多臨床治療的選擇，也能發揮更好的治療效果。
參考資料：
撰文者／劉盈秀、李岳倫 |圖片後製／劉盈秀
資料及圖片來源／徐欣伶