由人類新冠病毒（SARS-CoV-2）引起的嚴重特殊傳染性肺炎（COVID-19）大流行，對全世界的健康構成威脅。於2020年2月底，國衛院亦積極組成抗疫團隊，鎖定已核准藥物或正在開發的現有抗病毒化合物，進行藥物再利用（老藥新用）策略，包含RNA複製酶抑制劑、病毒進入細胞抑制劑、對抗SARS和MERS的蛋白酶抑制劑，包括disulfiram、lopinavir、ritonavir等，涵蓋當時用於美國（3筆）、中國（12筆，如ChiCTR2000029539）感染患者測試HIV蛋白酶抑制劑的臨床試驗。這些具有抗病毒潛力的老藥，都納入國衛院的篩選化合物名單中。
研發團隊發現，在基因演化上，人類新冠病毒的致病情況，與導致貓傳染性腹膜炎（FIP）感染的貓冠狀病毒（FIPV）有密切關聯性。因此，國衛院集合生技與藥物研究所相關研究領域的科學家（徐祖安博士、洪慧貞博士、柯屹又博士、李秀珠博士與陳炯東博士）組成抗人類新冠病毒的藥物研發團隊，並擴大成員納入農科院動物醫學組林俊宏博士實驗室和長庚大學新興病毒研究中心施信如博士實驗室，一起發展可抑制人類新冠病毒複製的藥物。
科學家們經過縝密討論，發現病毒的主蛋白酶（Mpro，又稱3CL蛋白酶，3CLpro）為治療病毒感染的主流靶點。3月初台灣當時尚未傳出案例時，即超前部署完成建立人類新冠病毒蛋白酶藥物篩選系統：貓冠狀病毒3CL蛋白酶的表現與純化、活性分析方法的建立，並比對篩選出的藥物於兩個系統間3CL蛋白酶結合與抑制能力的差異。除篩選出對於人類新冠病毒蛋白酶具有較強抑制效果的化合物之外，這兩個篩選系統的結果亦說明，HIV蛋白酶抑制劑無法有效地抑制人類新冠病毒與貓冠狀病毒的3CL蛋白酶。
研究發現，在一系列具活性化合物中，「GC376」化合物為最具潛力的3CL蛋白酶抑制劑。探索相關文獻說明，貓於感染貓冠狀病毒引起傳染性腹膜炎易致死，該疾病被視為貓的絕症，而GC376與現今美國食品藥物管理局（FDA）核准藥物瑞德西韋前驅物GS-441524一樣，均具有治療該病毒疾病的效果，且已有大規模的疾病貓臨床試驗，提供了足夠的安全性和有效性數據。但由於該藥尚未獲得動物用藥核可，故僅流通於寵物界黑市地下市場，遊走於灰色地帶。
研發團隊研究發現，GC376抑制人類新冠病毒蛋白酶的活性，比對貓冠狀病毒的蛋白酶活性效果更好，且可有效抑制人類新冠病毒的複製。團隊在5月初即完成相關研究，火速地投稿論文，對國際宣告這個重大發現；而相同的策略也在世界其他不同地點上演，一篇篇針對蛋白酶老藥篩選結果，均顯示GC376以絕佳的抑制人類新冠病毒蛋白酶效果重出江湖。該藥物由Anivive生物製藥公司獲得美國堪薩斯州立大學授予GC376的全球獨家專利權，此製藥公司刻正進行廣效抗病毒藥物開發，可望應用於人和動物的病毒感染的治療。現今，GC376已規劃進入COVID-19的治療藥物臨床一期試驗。
圖說：藥物再利用（老藥新用）策略進行人類新冠病毒主蛋白酶3CL抑制劑藥物篩選與GC376發現歷程
由於新興病毒來勢洶洶，無法等待漫長的藥物開發歷程，老藥新用的誘人之處往往來自於偶遇發現。原本遊走於黑市的治貓神藥，在科學家的努力下，針對蛋白酶與化合物共同結構分析，揭示GC376結合在蛋白酶活性部位的位置，為GC376的優化提供重要的新資訊。也因而加快研製GC376或其優化類似物，用於治療人類新冠病毒感染。未來，GC376也將通過一道道挑戰，以敗部復活強勢回歸之姿，面對藥物開發的臨床關卡。
參考文獻：
Discovery of M Protease Inhibitors Encoded by SARS-CoV-2. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Aug 20;64(9):e00872-20. doi: 10.1128/AAC.00872-20. Print 2020 Aug 20. PMID: 32669265
撰文者／洪慧貞 |圖片設計／洪慧貞
文字編輯／劉盈秀、李岳倫 |圖像後製／劉盈秀
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