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漂浮在空氣中類似灰塵的粒狀物稱為懸浮微粒（particulate matter, PM）；PM粒徑大小有別，小於或等於2.5微米（μm）的粒子，就稱為PM2.5，通稱細懸浮微粒。PM2.5會經由鼻、咽和喉進入人體，可穿透肺泡直接進入血管隨著血液循環全身。不只如此，PM2.5本身表面附著的無機（如金屬、硫酸鹽）與有機（多環芳香烴化合物等）污染物，更會增加其毒性，對健康產生衝擊。例如：氣喘就是最常見的疾病。
而這些環境污染因子如何引起免疫疾病？過去的研究多數集中在疾病或患者的基因層面；但是，遺傳變異本身已不足以解釋盛行率的變化。伴隨生活方式和飲食習慣的改變，代謝平衡可能是促使疾病盛行率增加的重要因素，甚至是疾病嚴重度的影響指標！
國衛院國家環境醫學研究所黃嘯谷博士研究團隊以國人常罹患的發炎疾病—「成人氣喘」為研究重點，結合臨床、環境暴露分析與系統生物學研究，建構了在環境與疾病的因果關係—「環境啟動（environmental-priming）」機制模式的假說，並在此思維框架下，代謝的動態平衡是維持環境、宿主和微生物菌群系（宿主的內在環境）三角關係中的核心，代謝系統的恆定會受到環境、宿主遺傳、營養狀態和腸道微生物菌群的調節。代謝平衡的變化及其產生的代謝物似乎是環境和疾病因果關係的焦點，而在代謝系統複雜的網絡中，環境污染物之解毒過程是重要的一環。因此，維持解毒和氧化還原系統的正常功能對於維持代謝、免疫和整體健康至關重要。
黃嘯谷博士研究團隊進一步發現，其中的關鍵過程，可能就是因內質網和粒線體壓力反應導致的代謝失衡，進而啟動和加重抗原引起的發炎反應和疾病表現。在一系列的研究結果顯示，空氣污染，尤其是空氣中PM2.5及附著於PM2.5的多環芳香烴PAH，確實是台灣成人氣喘的重要危險因子。與健康對照組相比，氣喘患者體內PAH與揮發性有機污染物的代謝物和重金屬的指標均顯著高於對照組，特別是重度氣喘的患者，且當氣喘越嚴重，肺功能就越差，氧化反應越高。而在追蹤檢測氣喘患者尿液一年中的環境污染物生物指標，發現並無明顯的變化，顯示患者持續暴露於環境污染物中。
再以細胞及小鼠氣喘模式研究配合成人氣喘案例與健康對照研究分析，研究團隊發現細胞內的芳香烴受體註1（AhR）是一個重要的角色。它是許多常見環境污染物如PAH和酵素代謝產物等的受體，也是結合環境、代謝變化和氣喘的關鍵因子。研究團隊發現，暴露於PAH再經由與AhR的結合，最後會影響到體內包括樹突細胞、巨噬細胞、肥大細胞、T細胞、纖維母細胞及上皮細胞等的恆定、分化和活化反應。
從機制上來說，PAH經由AhR為媒介產生氧化壓力反應，伴隨內質網和粒線體壓力反應急劇上升、細胞內穀胱甘肽註2顯著減少和細胞內鈣離子顯著增加的急性反應，又再經由粒線體中鈣離子的過載、膜電位和ATP的下降，增加粒線體壓力反應，進而擴增了細胞內的氧化壓力反應。這樣的結果會讓訊息傳導分子如SHP-2（一種非受體蛋白酪胺酸磷酸酶）的氧化修飾增加，導致其活性受到抑制；同時，細胞內鈣離子的增加會導致溶血磷脂註3的增加和游離脂肪酸的產生，例如：花生四烯酸及其促發炎代謝物，進而誘發細胞的發炎反應。此外，也會讓鞘胺醇-1-磷酸裂解酶（sphingosine-1-phosphate lyase, S1PL）的氧化修飾增加、活性下降，導致鞘胺醇-1-磷酸註4（S1P）增加，進而誘導細胞和小鼠體內的免疫發炎反應，例如：肥大細胞脫顆粒反應。這樣的結果最終都導致細胞發炎反應與組織重組，一旦又長期暴露在抗原或其他細胞因子刺激下，這樣的反應就一再發生，而這也就是環境與疾病因果關係的「環境啟動假說」（如上圖所示）。
此外，最近的一些研究顯示，腸道微生物菌群與健康之間存在密切的關係。值得注意的是，微生物菌群的改變與疾病包括發炎性疾病和代謝疾病有顯著相關。微生物菌群共生效應的一個顯著例子就是免疫系統，免疫細胞的正常發育和反應與各種微生物的代謝物息息相關，包括來自飲食的細菌產生的代謝物、由宿主產生並由腸道細菌修飾過的代謝物、以及由腸道微生物自身合成的代謝物。最近研究團隊還注意到，環境污染物（包括重金屬和持久性有機污染物如PAH等）直接影響微生物菌群的分布，突顯宿主、微生物菌群以及環境之間的交互作用存在著三角關係，其中「代謝動態平衡」是個關鍵。
腸道微生物相 |圖像來源／iStock.com/ChrisChrisW
伴隨人口高齡化及生活環境的快速變遷，越來越多環境污染物在免疫、代謝、心血管和呼吸道相關等慢性病的盛行率和發病率顯著上升，進而演變成公共衛生、醫療和經濟問題。免疫和代謝系統所構成「代謝健康（metabolic health）」思維架構，在適應不斷變化的環境和營養攝取上有著重要關鍵作用。事實上，代謝變化可能是免疫功能失調的根本原因，最終可能導致發炎性疾病及代謝症候群等疾病。因此，進一步理解在這種三角關係中如何維持和擾亂代謝恆定的機制，尤其是環境影響和代謝失衡，將有助於釐清環境與疾病的因果關係，並進而開發可應用在常見慢性疾病精準預防、鑑別診斷和治療的技術。
註1：芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor, AhR）為一個獨特的細胞化學傳感器和一種配體活化的轉錄因子，為控制細胞和組織體內恆定的重要調節劑。
註2：穀胱甘肽（glutathione）為哺乳類動物組織中重要的多效性抗氧化物，主要功能在於對抗自由基、外源性物質解毒、還原維生素C、保護DNA、調節細胞增殖與凋亡、調節免疫功能和纖維增生等。
註3：溶血磷脂（lysophospholipids）主要包含鞘胺醇-1-磷酸（S1P）和溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid, LPA），是在發炎與凝血反應中會大量產生的物質，主要由血液中的巨噬細胞與血小板產生。
註4：鞘胺醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate, S1P）是一種可溶、具有生物活性的磷脂，可調節多種細胞生物途徑，包括免疫反應、發炎、血管生成、心率、平滑肌張力、內皮屏障完整性以及細胞分化、遷移和存活。
參考資料：《國衛院電子報》第795期 研究發展
文字編輯／劉盈秀、李岳倫 |圖片後製／劉盈秀
資料及圖片來源／黃嘯谷
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