戰鬥中的免疫細胞 |圖像來源／iStock.com/enot-poloskun
還記得上週的文章提到，現今的癌症研究趨勢已不再局限於癌細胞，而是以癌細胞出發，放眼整個腫瘤微環境（tumor microenvironment）嗎？當腫瘤微環境不利於免疫細胞發揮功能時，狡猾的癌細胞就會演化出逃避免疫細胞監控的反應，這也是腫瘤生成與轉移的關鍵原因。不過，癌細胞如何塑造出逃避免疫監控的腫瘤微環境呢？
腫瘤微環境，指的是腫瘤細胞存在的周圍環境，包含周圍的正常原組織細胞、血管、免疫細胞、基質細胞等，有如複雜的生態系統，互相影響。一般而言，癌細胞會向腫瘤微環境中釋放各種因子，試圖打造適合癌細胞生長的環境，同時也會影響周圍的免疫細胞。此作用就類似癌細胞內的粒線體活性氧濃度增加，促使癌細胞分泌許多發炎因子到腫瘤微環境中，抑制免疫細胞。
在腫瘤微環境裡，巨噬細胞是主要的細胞群，也是常被癌細胞鎖定的對象。像是癌細胞可以透過釋放因子，使原本應該引發發炎反應與吞噬清除癌細胞的M1型巨噬細胞，轉變成幫助腫瘤生長的抑制免疫反應的M2型腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages, TAM）。如同活性氧在腫瘤微環境中的狠角色，促使癌細胞分泌許多發炎因子到腫瘤微環境中，誘導免疫巨噬細胞從M1型轉變成M2型，幫助癌細胞的發展一樣。因此，若能鎖定癌細胞釋放的各種因子，並阻斷當中的作用機制，對於癌症治療將是一大突破。
國衛院細研所郭呈欽博士、吳京穎博士與研究團隊分析了不同的癌細胞株培養液發現，癌細胞（包括肺癌、乳癌、前列腺癌與大腸癌）會釋放一種檸檬酸循環代謝物—琥珀酸 (succinate) 到腫瘤微環境中；而且，不同的癌細胞釋出的琥珀酸的量又不同。在共同培養癌細胞與巨噬細胞後發現，釋出的琥珀酸會刺激巨噬細胞膜上的琥珀酸受體（SUCNR1），並啟動PI3K/HIF-1α途徑傳遞信號，誘導免疫巨噬細胞極化成腫瘤相關巨噬細胞，使之分泌釋出發炎因子IL-6，轉而助長腫瘤生長與轉移。
而且，除了誘導極化巨噬細胞外，釋出的琥珀酸也刺激了癌細胞自身上的琥珀酸受體，更是增強腫瘤自身的轉移能力。
接著，在注射琥珀酸的腫瘤小鼠模型中也顯示，琥珀酸會增加腫瘤微環境中的腫瘤相關巨噬細胞，並有明顯增強癌細胞轉移的現象。上述這些結果更加確定，琥珀酸在癌細胞生長與轉移的腫瘤微環境中，具有關鍵的影響力。
在臨床數據分析方面，研究團隊檢測非小細胞肺癌患者檢體發現，患者血液中琥珀酸濃度比起正常人高出1.8倍，表示琥珀酸濃度與肺癌的腫瘤發展具有高度的正相關，代表血中琥珀酸濃度可作為肺癌預防、臨床診斷與進程的具潛力的生物標記（biomarker）。
透過解開琥珀酸在腫瘤微環境的關鍵機制，目前，研究團隊已發展出抗琥珀酸單株抗體，能夠有效抑制腫瘤相關巨噬細胞的生成與癌細胞轉移，提高腫瘤小鼠的存活率。相信未來將能為癌症藥物開發與醫療策略帶來新方向！
參考資料：
- 《國衛院電子報》第827期 研究發展
- 《國衛院電子報》第828期 影音節目
- Cancer-Derived Succinate Promotes Macrophage Polarization and Cancer Metastasis via Succinate Receptor. Wu JY, Huang TW, Hsieh YT, Wang YF, Yen CC, Lee GL, Yeh CC, Peng YJ, Kuo YY, Wen HT, Lin HC, Hsiao CW, Wu KK, Kung HJ, Hsu YJ, Kuo CC. Molecular Cell. 2020 Jan;77(2):213-227.e5.
撰文者／劉盈秀、李岳倫 |資料及圖片來源／郭呈欽、吳京穎
圖片重製／劉盈秀 |圖片素材來源／Pixabay/OpenClipart-Vectors