從胰臟癌腫瘤微環境找到治療新解方！

圖像來源／iStock.com/wildpixel

胰臟是一個安靜的器官，隱身在腸胃道後面，且具有內分泌與外分泌的功能；簡單說，在內分泌功能上調控血糖，而外分泌功能就是分泌多種酵素到十二指腸，幫助腸道內的消化。但因胰臟位處人體的腹腔深處，所以一般超音波檢查時不容易早期發現有腫瘤或異樣，癌症早期也幾乎無明顯的症狀；即便是出現症狀如背痛或上腹疼痛時，也很容易被當作是腸胃道不適而忽略，因此號稱癌王的胰臟癌，又有「無聲殺手」之稱。

胰管腺癌是發生率最高（占85～95%）的一種胰臟癌，大多數病人確診後即是癌症晚期，不是已發生肝轉移就是腫瘤生長在動脈的周遭（即T4期癌症）而無法手術切除，病人的五年存活率不及百分之三，是致死率極高的一種惡性腫瘤。目前，「全身性化學治療」是作為無法手術的局部晚期或轉移性胰臟癌的首選治療方式；因此，若能研究瞭解胰管腺癌的早期致病過程及原因，將能幫助研發早期診斷及早期對付胰管腺癌的方法與策略。

在胰管腺癌病人的腫瘤組織裡，癌細胞大約只占了整個腫瘤體積的十分之一，由於高度的「組織間質增生」（desmoplasia）現象，使得整個胰管腺癌組織充滿了大量的癌症相關纖維母細胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）與組織間質蛋白，這些CAFs可源自組織內既有的星狀細胞、幹細胞或先驅細胞，也可來自於從循環血液滲入組織的纖維細胞（fibrocytes）退分化而成。另外，有趣的是，30至40 %的胰管腺癌CAFs可經由內皮細胞進行「內皮轉間質作用」（EndoMT）而產生。這樣的組織間質增生造成的纖維化組織，導致更有利於腫瘤細胞的快速生長、免疫逃脫、發生轉移及抗藥性；因此，發展能夠有效對付組織間質增生的方法與藥物，不僅可以減緩腫瘤組織的惡化，更可改善整個癌症的治療結果。

國衛院癌症研究所黃智興博士及台北榮總的研究團隊發現，在胰管腺癌發生的早期過程中，癌症相關纖維母細胞與骨髓衍生、分化出的巨噬細胞都扮演了極重要的致病角色，而且與分泌型熱休克蛋白HSP90α有關。熱休克蛋白「HSP90α」是一種細胞用以因應外界壓力的蛋白質，它具有伴護蛋白（chaperone）的功能，幫助其他蛋白質（包括致癌蛋白）組裝、運送、正確摺疊，以及穩定結構與功能。腫瘤組織不像正常組織具有完整的血管網絡來供應養分及氧氣，因此常處於惡劣的逆境；為求生存，腫瘤細胞會啟動一連串增加存活機會的反應途徑，如常常呈現HSP90α高度表現的現象。研究團隊發現，胰管腺癌病人的血清HSP90α含量明顯高於正常人的10倍，而胰臟炎病人的血清HSP90α含量也明顯比正常人高5倍，也因此確定了分泌型HSP90α可作為一個胰管腺癌治療標靶的可能性。

黃智興博士研究團隊接續分析了胰管腺癌病人檢體與美國癌症基因體圖譜計畫（The Cancer Genome Atlas, TCGA）資料庫得知，胰管腺癌組織的EndoMT程度與病人的T4期別與癌組織的M2型巨噬細胞含量有著密切的關係，於是研究團隊建立了不同的實驗模型加以驗證：

  1. 小鼠實驗模型結果顯示，EndoMT衍生的癌症相關纖維母細胞（CAFs）不僅能夠刺激胰管腺癌細胞生成腫瘤，還促使大量的M2型巨噬細胞滲入於腫瘤內；
  2. 細胞實驗模型研究發現，EndoMT衍生的癌症相關纖維母細胞（CAFs）能夠吸引巨噬細胞的靠近，並分泌HSP90α與巨噬細胞膜上的受器結合，使其變成壞的M2型巨噬細胞；
  3. 且除此之外，此種M2型巨噬細胞還會經由MyD88-JAK2/TYK2-STAT-3訊號傳遞路徑，啟動HSP90α的正饋迴路（feedforward loop）表達，分泌更多的HSP90α。

由此可知，在組織間質增生的腫瘤組織微環境裡，M2型巨噬細胞不只在免疫抑制與血管新生二方面扮演促癌角色，也會造成一個含豐富胞外HSP90α的組織微環境，增進腫瘤細胞的移動、侵犯及轉移能力。

有了這樣的發現，研究團隊與國衛院生技與藥物研究所徐祖安博士研究團隊合作，成功研發出HSP90α抗體。此抗體能在數種小鼠胰管腺癌實驗模型中，與HSP90α結合，有效抑制EndoMT衍生的癌症相關纖維母細胞（CAFs）所分泌的HSP90α，以及抑制它所導致的M2型巨噬細胞數量與胰管腺癌細胞腫瘤的生成；簡單說，就是透過抑制熱休克蛋白的功能達到干擾腫瘤的發展。期待能盡快進入醫藥級生產並進行臨床試驗，希望在不久的將來對胰管腺癌病人的治療提供裨益。

參考資料：

  1. 《國衛院電子報》第889期 研究發展
  2. 《國衛院電子報》第754期 研究發展
  3. Endothelial-mesenchymal transition harnesses HSP90alpha-secreting M2-macrophages to exacerbate pancreatic ductal adenocarcinoma. Fan, CS; Chen, LL; Hsu, TA; Chen, CC; Chua, KV; Li, CP; Huang, TS. Journal of Hematology and Oncology. 2019 Dec 17;12:Article number 138.
  4. 《衛普ㄒㄧㄢ知》冰與火之戰：如何對付不死的癌王—胰臟癌？
  5. 《衛普ㄒㄧㄢ知》活性氧在腫瘤微環境中的狠角色！

撰文者／劉盈秀、李岳倫 
研究資料及圖片來源／范吉炫、陳麗莉、陳佳琪、蔡綺雯、黃智興
體內胰臟位置圖來源／“File: Diagram showing the position of the pancreas CRUK 356.svg”by Cancer Research UK uploader is licensed under CC BY-SA 4.0

 

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