胎盤間質幹細胞解決媽媽與胎兒的免疫矛盾？

圖像來源／iStock.com/Mohammed Haneefa Nizamudeen

您有沒有想過，媽媽與胎兒明明是不同個體，為何媽媽的免疫系統不會把胎盤與胎兒當作有差異的外來物，並對其發動攻擊？事實上，媽媽的免疫系統不僅不會攻擊，而且還會協助胎盤發育和發揮正常功能！

長久以來，研究人員一直想瞭解母體免疫系統為何不會對其胎盤發動排斥作用。例如，之前研究人員就發現自然殺手細胞（一種白血球）會大量聚集在胎盤—子宮連接處，後來更發現，自然殺手細胞其實會支持胎盤的發育，然而仍不明白詳細原因。不過現在有研究發現，可能跟「胎盤間質幹細胞（placenta mesenchymal stem cell, MSC）」有關！

常見的「間質幹細胞」來源有骨髓、脂肪、胎盤、臍帶血和臍帶。一般的理解是認為間質幹細胞主要功能為：1. 幫忙恢復及修復受傷的組織；2. 幫忙造血幹細胞（hematopoietic stem cell, HSC）能夠平安順利的移植到該到的受體中；3. 調節受損組織的免疫系統。不過，對於間質幹細胞的修補受損組織功能上的研究顯示，其並不是直接參與受損組織的修補或是負擔重要的修補工作，反而是扮演統一協調角色，喚醒各組織的前驅細胞（progenitor cells）前往修補該受損組織。

近年來的研究發現，間質幹細胞具有免疫調節的功能，其作用的範圍並不僅僅只有原本認知的調節受損組織的免疫作用而已，而是可能參與整個免疫細胞的成熟和功能調節。人體的免疫細胞一般可分為非特異性、特異性和抗原呈獻細胞。非特異性細胞包括有巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺手細胞、肥大細胞等，特異性則包括有T細胞和B細胞等。

2013年，國衛院細胞及系統醫學研究所顏伶汝博士與癌症研究所劉柯俊博士、時任國防醫學院司徒惠康院長的共同合作就發現，間質幹細胞可藉由分泌肝臟生長因子（HGF）增加來自骨髓的免疫抑制細胞的數目，從而抑制具有攻擊性T淋巴細胞（effector T cell）的增生，並提高抑制免疫反應的調節性T淋巴細胞（regulatory T cell）的數量，有效降低免疫細胞的過度表現。

相較於T細胞的研究，同屬於特異性免疫的B細胞與間質幹細胞的研究，不僅研究很少，而且研究結果也並不一致。B細胞和T細胞都來自於造血幹細胞，而B細胞會在骨髓中成熟，其最終功能是產生抗體。因此，想問的問題是胎盤間質幹細胞（P-MSCs）與骨髓間質幹細胞（BM-MSCs）對B細胞的調控是否相同？為了解答這個問題，顏伶汝博士、劉柯俊博士和現任國衛院感染症與疫苗研究所司徒惠康博士研究團隊與國衛院免疫醫學研究中心蘇郁文博士、中研院基因體研究中心林國儀博士通力合作，比較人類胎盤間質幹細胞（P-MSCs）與骨髓間質幹細胞對B細胞的調節作用；分析實驗數據發現，

  1. 人類胎盤間質幹細胞：
    • 透過分泌趨化因子CCL-2和細胞因子IL-12，會抑制人類周邊B細胞的增生，進而增加了未成熟過渡性B細胞（transitional B cells）的比例，
    • 透過分泌IL-1β 與IL-33，會促進未成熟過渡性B細胞往調節性B細胞（regulatory B cells）的分化；
  1. 人類骨髓間質幹細胞：

會維持人類周邊B細胞的增生，支持B細胞的分化能力，且與單純被刺激的B細胞組別相較並無明顯的差異；

  1. 研究團隊進一步利用發炎的小鼠動物模式，可以觀察到同樣的結果，胎盤間質幹細胞會顯著抑制周邊B細胞的活化狀態與增生現象。


這些結果顯示，胎盤間質幹細胞和骨髓間質幹細胞對周邊B細胞的調節趨勢不同。相似於對T細胞的調節，胎盤間質幹細胞會抑制B細胞的活化；此研究結果提供進一步機制解釋為何媽媽的免疫系統不會把胎盤與胎兒當作外來物攻擊。此新觀點在未來臨床研究上，也為自體免疫疾病找到嶄新的醫治新方向，將可應用在有效抑制或調控自體免疫疾病的異常免疫反應、或是降低細胞因子風暴，使間質幹細胞的應用在臨床免疫疾病的治療上能更早日實現。

參考資料：

  1. 《國衛院電子報》第881期研究發展
  2. 《國衛院電子報》第514期研究發展
  3. Resident vs nonresident multipotent mesenchymal stromal cell interactions with B lymphocytes result in disparate outcomes. Lee, W; Wang, LT; Yen, ML; Hsu, PJ; Lee, YW; Liu, KJ; Lin, KI; Su, YW; Sytwu, HK; Yen, BL. Stem Cells Translational Medicine. 2021;1–14.

撰文者／劉盈秀、李岳倫       |圖片後製／劉盈秀
資料及圖片來源／李瑋、顏伶汝

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