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在過去一世紀中，人們對癌症有三大突破發現 : 第一、癌症是由不受控制的細胞分裂引起，第二、癌症與基因突變累積有關，第三、近幾十年研究報告顯示，在癌症發展過程中，癌細胞除產生一系列基因突變導致細胞分裂失控外，還透過持續地基因突變，使得免疫細胞無法識別而不受免疫系統監控，這些發現改變了癌症治療方法。
最初知道癌症源於細胞生長失控，則以手術切除惡性腫瘤，但此法只能治療罹患局部腫瘤的病人，當腫瘤已擴散到身體其他部位，手術療法則無用武之地。因此，改以化學療法（化療）和放射線療法（放療）殺死快速生長的癌細胞，以防癌細胞進一步地擴散。但這二種療法卻無法區隔正常細胞與癌細胞，導致許多不良副作用，例如：毛髮脫落、噁心、紅疹等。之後發現，癌症是由基因突變引起，所以開發了標靶藥物以殺死具有特定基因突變的癌細胞，但一些殘留的癌細胞會產生額外的基因突變且產生抗藥性。直至近年，因發現癌細胞可躲避免疫系統監控，「癌症免疫療法」因而誕生。
目前，化療和標靶藥物仍是治療癌症的主流療法，作用機制為直接打擊癌細胞，但抗癌效果多屬短暫，通常只維持數月，多數癌症病人無法獲得有效地治療。而新興免疫療法則是間接調節免疫系統，使免疫細胞識別並殺死癌細胞，產生持久性抗癌反應。過去二年，美國食品藥物管理局已核准31項癌症免疫治療藥2；其中，以抗體為主體的免疫查核點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICI）已在數種腫瘤類型中顯示臨床優勢，但臨床顯示單獨使用免疫療法、具持久性抗癌反應的病人比例並不高。
綜觀目前癌症治療方法皆無法同時抑制癌細胞及調節腫瘤免疫微環境，需要合併使用不同類型的標靶抗癌藥物以增強抗癌效應，協同及加成抗腫瘤與免疫調節效應。但合併使用標靶抗癌藥物，常會導致產生重疊或多種脫靶的副作用，還可能影響藥物吸收與代謝，以及造成藥物相互作用改變等問題。
現在，癌症藥物不再只是「一個標靶，一種疾病」的觀念，而是研發能同時作用於腫瘤與腫瘤免疫微環境的新藥，使用一種藥物即達雙重療效，藉此同時抑制腫瘤生長和調節腫瘤免疫微環境，並可解決前述單一標靶藥物的有限功效與抗藥性問題。
市面上，抗癌藥物主要區分為小分子藥物以及大分子抗體藥物。大多數的化療藥物和標靶抗癌藥物為小分子，但最近有研究指出，有些小分子化療藥物與標靶藥物除了有抑制腫瘤生長的功能，也可直接或間接影響免疫細胞進而產生抗腫瘤與免疫調節的效應。由於這些藥物可對多種不同類型免疫細胞產生廣泛的作用，其免疫調節反應機制可能來自藥物的脫靶效應，而非藥物本身直接針對特定免疫細胞的治療效果，所以除了原來的抑制點與標靶對象，還多了調節腫瘤免疫微環境的功能。
由此可知，開發雙重標靶小分子抗癌藥物極具挑戰，須結合生物、化學、醫學與癌症等相關知識以探索複雜的藥效相互聯繫關係。許多國際藥廠、生技產業、及研究機構已陸續著手研發雙重標靶作用的小分子抗癌藥物，所幸現在人工智能已廣泛用於搜尋數據庫以整合藥物化學、分子生物學以及疾病相關性等多種信息，可協助研究人員從而同時設計新穎的標靶抗腫瘤與調節腫瘤免疫微環境的雙重標靶化合物。相信不久的將來，有效且安全的新一代雙重標靶抗癌藥物再搭配精準醫療，將能幫助更多的癌症病人，並提升癌症治療的品質。
參考文獻：
1.《國衛院電子報》第788期研究發展「癌症免疫療法：酪氨酸激酶抑制劑對腫瘤微環境的影響」
2. Yu et al. Nat Rev Drug Disc, 2019. 18:899-900.
撰文者／顏婉菁
圖片來源／顏婉菁
文字編輯／劉盈秀、李岳倫